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Clínica de Epilepsia | Trabalhos na Íntegra

NEUROBIOLOGIA DO CORPO CALOSO : IMPACTO NO TRATAMENTO CIRÚRGICO DAS EPILEPSIAS GENERALIZADAS

BASES NEUROBIOLÓGICAS DAS CALOSOTOMIAS

As calosotomias têm sido utilizadas no controle paliativo das crises generalizadas nas epilepsias generalizadas secundárias. Suas indicações foram, em seus primórdios, empíricas. Hoje, um grande conjunto de dados sobre sincronia bilateral secundária permite estabelecer indicações mais precisas e calcadas em bases neurofisiolócas.

A sincronia bilateral secundária é fenômeno que envolve ampla circuitaria cerebral, incluindo o córtex e o sistema comissural de maneira evidente. Apesar do grande número de dados sobre o córtex e corpo caloso já estarem disponíveis, a interação entre ambos na gênese da sincronia bilateral secundária ainda é mal estudada.

O mapeamento sistemático das fibras calosas foi iniciado por Ebner e Myers (1965)1. No entanto, o significado global das conexões calosas ainda é parcialmente ignorado. As conexões calosas no córtex visual são exceções. Seu papel na ampliação dos campos receptivos de neurônios próximos ao meridiano vertical (Berluchi et al, 19672; Hubel e Wiesel, 19673) já foi bastante estudado.

A distribuição das fibras calosas em roedores, primatas e felinos parece ser diferente. No córtex somato-sensitivo (S1) dos roedores, esta distribuição mostra um padrão peculiar de alternância entre as terminações corticais advindas do tálamo e do corpo caloso, aparentemente sem convergência (Wise e Jones 19764; 19785). Já nos felinos e primatas, diversas porções de S1 recebem aferências talâmicas e calosas, enquanto outras possuem somente aferências talâmicas.

Na maior parte das áreas conectadas pelo corpo caloso nos primatas, os neurônios que dão origem a fibras do corpo caloso encontram-se nas camadas supragranulares (em especial IIIB) e estas fibras terminam contralateralmente principalmente nas camadas I a IV . No entanto, em animais sub-primatas, origem e terminação em qualquer camada cortical é a regra (Jacobson e Trojanowski, 19746; Jones et al, 19797; Jones, 19838) .

A organização das fibras calosas é colunar, de maneira similar àquela do sistema tálamo-cortical (Goldman e Nauta, 19779; Jones et al, 197510). Alguns autores sugerem que, da mesma maneira como ocorre nos primatas a alternância de projeções corticais talâmicas e calosas, também possa existir neste nível uma alternância de conexões interhemisféricas e intrahemisféricas (Goldman-Rakic e Schwartz, 198211). O padrão inicial de desenvolvimento das fibras calosas é difuso. As fibras calosas em crescimento invadem o córtex contralateral tardiamente, muitas vezes após o nascimento (Wise e Jones, 19764; Wise et al, 197712). A despeito do padrão difuso desta invasão inicial, áreas densamente conectadas e outras pobres em conexões calosas começam a diferenciar-se após alguns dias. Em ratos, a invasão contralateral inicial ocorre no quinto dia pós-natal e o padrão diferenciado já pode ser notado no sétimo dia. Estudos com dupla marcação retrógrada sugeriram que os neurônios que davam origem a fibras calosas que desapareceram não morrem. Estes neurônios permanecem viáveis, perdendo seu colateral caloso e mantendo um axônio ipsilateral (Innocenti, 198113; O’Leary et al, 198114). Apesar de invadirem o córtex contralateral tardiamente (dia 5 pós-natal no rato), as fibras calosas cruzam precocemente a linha média (dias 18-19 de idade gestacional) (Valentino e Jones, 1982)15.

Vários autores estudaram as conexões calosas utilizando métodos de impregnação por prata (Myers, 196516; Jones e Powell, 196917; Pandya et al, 196918; Pandya e Vignolo, 196919;197120; Karol e Pandya, 197121). Algumas regiões apresentam extensa conectividade calosa, enquanto em outras isto não ocorre. No córtex somato-sensitivo, as áreas com extensas conexões calosas envolvem, de maneira geral, áreas funcionalmente relacionadas a porções axiais ou medianas do animal. Já as áreas de representação distal são pobres em conexões calosas (Woolsey, 195822). Da mesma maneira, áreas visuais relacionadas ao meridiano possuem extensas conexões calosas enquanto que as relacionadas à periferia do campo visual são pobremente conectadas pelo corpo caloso (Whitteridge, 196523).

Algumas regiões corticais não possuem conexões calosas, mas são conectadas por outras comissuras. Este é o caso do córtex temporal anterior nos primatas que conecta-se à sua região homóloga por meio da comissura anterior (Pandya et al , 197324; Zeki, 197325).

Pandya e colaboradores (197124, 198526) estudou extensamente as conexões calosas em primatas utilizando aminoácidos marcados e técnicas de degeneração de fibras. As fibras interhemisféricas que conectam as regiões órbito-frontais ocupam a porção ventral do genu do corpo caloso e rostral da comissura anterior. As fibras das áreas 12 e 46, abaixo do sulco principal, ocupam a porção dorsal do genu do corpo caloso enquanto aquelas relacionadas à área 8 ventral ocupam a porção rostral do corpo do corpo caloso. As fibras interhemisféricas relacionadas ao córtex pre-frontal medial (áreas 10 e 32) percorrem a porção ventral do genu do corpo caloso e as do córtex pré-frontal dorsolateral (acima do sulco principal- áreas 46 e 9) ocupam a porção dorsal do genu do corpo caloso. As fibras das áreas 8 dorsais, à frente do sulco arqueado, cruzam para o lado oposto na porção mais rostral do corpo do corpo caloso. As fibras da área motora e área motora suplementar cursam na porção posterior da metade anterior do corpo caloso.

As fibras interhemisféricas originadas no lobo frontal mostram uma topografia rostro-caudal e dorso-ventral específica. A porção ventral do genu contém fibras do córtex órbito-frontal e medial, enquanto a porção dorsal do genu carrega fibras do córtex pré-frontal lateral. A porção mais rostral do corpo do corpo caloso transmite fibras do córtex pré-motor, enquanto que as fibras do córtex motor ocupam posição mais caudal no corpo do corpo caloso. No lobo frontal, apenas porções da região órbito-frontal possuem conexões pela comissura anterior.

As fibras interhemisféricas do lobo parietal cruzam o corpo caloso na porção caudal do corpo. As fibras das porções rostrais do lobo parietal superior cruzam rostralmente àquelas oriundas do lobo parietal medial. O mesmo ocorre com as fibras rostrais e mediais do lobo parietal inferior. As fibras relacionadas ao córtex somato-sensitivo ocupam posição na região anterior da metade posterior do corpo caloso.

O córtex do plano supra-temporal, o polo temporal e a porção rostral do giro temporal superior possuem fibras interhemisféricas que trafegam pela comissura anterior. Até o momento, não foi possível diferenciar topografia dentro da comissura anterior. A porção média do giro temporal superior e caudal do plano temporal superior (incluindo área auditiva) emitem fibras via corpo caloso e comissura anterior. No plano sagital, estas fibras ocupam posição ventral na metade caudal do corpo do corpo caloso. O terço caudal do giro temporal superior emite suas fibras através da porção mais caudal do corpo do corpo caloso e porções iniciais do esplênio. A ínsula rostral emite fibras que cruzam pela porção rostral do corpo do corpo caloso, enquanto que as fibras da ínsula caudal utilizam a porção caudal do corpo do corpo caloso.

As fibras interhemisféricas do lobo occipital e ínfero-temporal também possuem topografia específica. As fibras da área 18 são localizadas nas porções mais ventrais do esplênio do corpo caloso, enquanto as fibras da área 19 são situadas dorsalmente àquelas da área 18, também no esplênio. As fibras infero-temporais caudais ocupam posição rostral no esplênio, embora algumas fibras trafeguem pela comissura anterior. Já as fibras infero-temporais rostrais trafegam exclusivamente pela comissura anterior.

O giro cíngulo emite fibras que cruzam exclusivamente pelo corpo caloso. As porções rostrais (área 24) possuem fibras dorsalmente na porção rostral do corpo do corpo caloso onde estas misturam-se com fibras do córtex motor e pré-motor. Já as fibras do setor caudal (área 23) ocupam a porção caudal do corpo do corpo caloso, à frente do esplênio, mantendo-se dorsais e misturando-se às fibras dos lobos parietal e temporal.

Duas subdivisões da comissura hipocampal foram identificadas nos primatas sub-humanos. Fibras interhemisféricas do córtex entorrinal e pré-subiculum utilizam a comissura hipocampal dorsal. A maior parte da amígdala e hipocampo não possuem conexão interhemisférica. Somente o hipocampo anterior possui fibras interhemisféricas pela comissura hipocampal ventral.

O giro parahipocampal caudal e lateral emite fibras através do esplênio do corpo caloso. O parahipocampo rostral lateral envia fibras pelo corpo caloso, comissura anterior e comissura hipocampal dorsal. As porções mais rostrais do parahipocampo possuem fibras que trafegam na comissura anterior e hipocampal dorsal. Em contraste, as porções mediais do parahipocampo mandam fibras basicamente através da comissura hipocampal dorsal.

Diferentes regiões do córtex somato-sensitivo possuem densidades calosas diferentes. No opossum (Ebner, 196727), gato ( Ebner e Myers, 19651; Jones e Powell, 196817), guaxinim (Ebner e Myers, 19651), macaco (Jones e Powell, 196917; Karol e Pandya, 197121), rato (Wise e Jones, 19764; Akers e Killackey, 197828), camundongo ( Yorke e Caviness, 197529) e esquilo (Gould e Kaas, 198130), as regiões relacionadas à topografia apendicular quase não possuem fibras do corpo caloso, enquanto aquelas de topografia axial são ricas nas mesmas. Duas hipóteses podem ser levantadas para explicar tal situação. A primeira, postula que tal como ocorre com a integração visual interhemisférica, os dois mapas motores comunicar-se-iam somente por meio de seus aspectos mais axiais. Por outro lado, mas não necessariamente excluindo esta primeira hipótese, as regiões corticais poderiam possuir conectividade específica. Assim, regiões corticais que recebessem intensa projeção talâmica (sensoriais primárias), receberiam pouca aferência calosa. Se por um lado isto está de acordo com dados experimentais, a proposta não permite explicar como ocorre a transferência interhemisférica entre as mãos ou mesmo o aparecimento da síndrome de desconexão das mesmas após secção do corpo caloso.

Uma das limitações dos estudos de densidade de topografia calosa diz respeito à utilização indireta de mapas motores, muitas vezes pouco precisos. No rato, esta limitação pôde ser contornada. No rato, o córtex somato-sensitivo caracteriza-se por uma camada IV densa em células granulares, que muitas vezes relacionam-se diretamente a topografias corporais específicas. Além disto, toda célula granular possui um campo receptivo específico para a superfície corporal. Nesta situação, pode-se extrapolar com precisão dados anatômicos e fisiológicos cruzados no mesmo animal. No rato, existem fortes indícios de que as maiores concentrações de fibras calosas do córtex somato-sensitivo encontram-se em regiões pouco responsivas à periferia e que, portanto, não fariam parte do córtex somato-sensitivo como definido previamente.

Neste contexto, os achados em primatas merecem reavaliação. Os achados foram inicialmente interpretados partindo-se do princípio que o córtex somato-sensitivo possui somente 1 mapa corpóreo. Hoje sabemos que existem no mínimo 3, talvez 4 destes mapas no giro pós-central (áreas 3A, 3B, 1 e 2). Dentro destas áreas citoarquitetonicamente diferentes, existem diferenças em densidade calosa, sendo esta maior na região 2, intermediária na região 1 e bastante pobre na área 3. Por outro lado, a área 3B possui a maior densidade de células granulares responsivas à periferia, enquanto a área 2 possui o menor número destas (Kaas, 199531).

De uma maneira geral, existem similaridades entre os padrões de fibras calosas nos roedores e primatas. Em ambos os casos, existe uma porção do córtex somato-sensitivo que possui intensa aferência talâmica e uma densa camada IV granular que possui poucas aferências calosas. Em ambos, outra porção do córtex somato-sensitivo possui aferências destas primeiras regiões, eferências para o córtex motor ipsilateral e grande contingente caloso (Akers e Killackey, 197828; Jones et al, 197832).

Assim, o processo de transferência interhemisférica de informações somatosensitivas envolve integração dentro da área somato-sensitiva (3,1,2) e área somato-motora. Nos primatas, este processo torna-se mais complexo pela multiplicidade de mapas sensitivos e padrões de organização laminar deste córtex.

O desenvolvimento das projeções calosas foi melhor estudado em roedores. O mesmo possui uma fase pré-natal e outra pós-natal. A fase pré-natal de formação do corpo caloso começa com o aparecimento de uma ponte glial (Silver et al, 198233). Os primeiros axônios calosos cruzam a ponte glial em direção ao outro hemisfério. Esta ponte glial é formada por células gliais que migram medialmente das zonas ependimárias de cada hemisfério e fundem-se na linha média no dia 15 da gestação do camundongo. No dia 17 gestacional, os primeiros axônios calosos podem ser vistos trafegando pela linha média. Nos dias que se seguem, uma migração maciça de axônios calosos pode ser percebida e persiste até os primeiros dias após o nascimento, quando então desaparece a ponte glial. À época do nascimento, muitos axônios calosos já chegaram ao outro hemisfério. No entanto, eles só penetrarão no córtex contralateral após um período de espera de vários dias. Este período de espera marca o fim do período pré-natal de desenvolvimento do corpo caloso (Wise e Jones, 19764). O período pós-natal transcorre até a segunda semana pós-natal. Os axônios calosos invadem o córtex contralateral na primeira semana pós-natal (Wise e Jones, 19764; Killackey e Akers, 197934). Esta invasão segue o padrão da maturação cortical. Já que o córtex lateral matura mais precocemente que o medial, o mesmo é mais precocemente invadido por fibras calosas.

A despeito da migração inicial mais ou menos inespecífica dos axônios calosos pela ponte glial, a invasão do córtex dá-se de maneira específica e similar ao padrão adulto. Do dia zero ao 4 pós-natal, os axônios calosos são distribuídos em duas bandas contínuas em posição subcortical. Nos dias seguintes, os axônios penetram no córtex e as áreas acalosas começam a definir-se. No dia 8 pós-natal, o padrão caloso adulto já pode ser identificado, a despeito do fato que este processo persiste até o final da segunda semana (Rhoades e Dellacroce, 198035; Innoccenti et al, 197736; Innoccenti e Caminiti, 198037; Ivy e Killackey , 198038; Bates e Killackey, 198039).

O destino dos neurônios que possuem projeções calosas no neonato mas não no adulto foi estudado por diversos autores (Innocenti, 198113; O’Leary et al , 198114; Ivy e Killackey, 198240). Estes estudos demonstraram que estes neurônios não morrem e que estes axônios provavelmente representam colaterais do axônio primitivo. Infelizmente, não compreendemos no momento, os fatores que sinalizam toda a maturação do corpo caloso.

O fenômeno conhecido como exuberância, que envolve uma significativa mudança ontogenética em relação à distribuição das fibras calosas ocorre da mesma maneira no córtex somato-sensorial do rato e do macaco. Os neurônios de projeção calosa mandam axônios para pelo menos 2 alvos: um interhemisférico e outro ipsilateral. Os axônios calosos localizados em local inapropriado em relação ao caloso adulto são eliminados por mecanismos de fagocitose glial. A projeção ipsilateral é mantida viável. Apesar das similaridades entre este fenômeno em diferentes regiões corticais, a ação da periferia, por intermédio do tálamo, parece ser importante no aspecto final da distribuição das fibras do corpo caloso.

Em termos adaptativos, a exuberância pode ser considerada como um exemplo de morte axonal induzida, fenômeno comum no desenvolvimento morfogenético de diversas partes do sistema nervoso. A morte neuronal ocorre também no neocórtex, mas é fenômeno menos importante neste, quando comparado ao que ocorre em outras áreas do sistema nervoso central e periférico. Intensa perda neuronal neocortical não seria compatível com o característico aumento progressivo destes neurônios filogeneticamente. A perda de projeções interhemisféricas com a manutenção das ipsilaterais permite que o neocórtex procure aumentar ao máximo a interação interhemisférica sem envolver morte neuronal quando a projeção interhemisférica é perdida (Chalupa e Killackey, 198941; Innocenti, 198642; Ivy e Killackey, 198240; Killackey e Chalupa, 198643; Koralek e Killackey, 199044).

O fenômeno de exuberância não é necessariamente presente em todas as espécies e pode também diferir em cada região cortical. A área visual primária parece ser única neste sentido. Os primatas nascem com olhos abertos e seu córtex é mais maduro ao nascimento, quando comparado com sub-primatas. Nos primatas, na área 17 parece não existir exuberância em relação às fibras calosas. Nestas espécies, muitas características da conectividade adulta já estão presentes ao nascimento. Em relação às áreas visuais, a conectividade calosa desenvolve-se independentemente da experiência visual. Existem evidências de que a ativação de vias ascendentes participa da moldagem da conectividade calosa definitiva. Apesar de não existir exuberância na conectividade de fibras calosas nas áreas visuais primárias em primatas, a mesma ocorre nestes animais em relação às conexões associativas entre a área visual primária (17) e as áreas extra-estriatais. Portanto, apesar de manifestar-se de maneira distinta, a exuberância persiste como fenômeno biológico mesmo nestes animais (Kennedy e Bullier, 198545; Kennedy et al, 198946; Chalupa e Killachey, 198941; Meissirel, 199047; Chalupa e Lia, 199148).

Existem 3 tipos básicos de conexões calosas (Weller e Kaas, 198149). As conexões homotópicas conectam áreas homólogas do córtex cerebral, que possuam o mesmo campo receptivo. O exemplo clássico deste tipo de conexão são as áreas periféricas do córtex visual primário, onde o meridiano vertical zero está representado. O campo receptivo dos neurônios desta região de um lado sobrepõe-se aquele do outro lado, e posições correspondentes são interconectadas pelo corpo caloso (Choudhury et al , 196550; Sesma et al, 198451). Estas conexões provavelmente contribuem aos campos receptivos excitatórios dos neurônios envolvidos e facilitam a ativação binocular (Payne et al 198452).

Conexões heterotópicas associam áreas não simétricas dos hemisférios cerebrais, dentro da mesma modalidade sensorial. Estas conexões ocorrem tipicamente entre posições em espelho nas diferentes modalidades sensoriais. A área visual temporal média dos primatas representa o hemicampo visual contralateral, de modo semelhante à área visual primária. As conexões calosas entre estas áreas e suas homólogas são mais densas em suas posições simétricas. Ao contrário das conexões homotópicas no sistema visual, as conexões heterotópicas colaboram para a inibição de campos receptivos, provavelmente aumentando o contraste da imagem gerada (Felleman et al, 198453; Allman et al, 198654; Land et al, 198355; Manzoni et al, 198456, 198957; Krubitzer e Kaas, 199058). No entanto, em outros sistemas, como ocorre no córtex temporal inferior do macaco (também relacionado à visão), as conexões calosas envolvem campos receptivos excitatórios amplos e bilaterais (Rocha-Miranda et al, 197859).

Conexões heteroareais são aquelas que ocorrem entre regiões diferentes de cada hemisfério; como ocorre entre a área VII de um lado e área VI, córtex visual dorsolateral e médio-temporais contralaterais (Krubitzer e Kaas, 199058; Cusick e Kaas, 198860; Kennedy et al, 198661; Kennedy e Dehay, 198862; Krubitzer e Kaas, 199063,64; Luethke et al, 198965). Estas conexões heteroareais podem ser pareadas (homotópicas) ou não (heterotópicas) para um determinado campo receptivo. As fibras heteroareais podem ser de projeção, de retroalimentação ou intermediárias. As fibras de projeção originam-se quase que exclusivamente de neurônios nas camadas corticais supragranulares e terminam na camada IV de seus alvos. As fibras de retroalimentação iniciam-se em geral de camadas infragranulares e terminam acima ou abaixo da camada IV. As conexões intermediárias terminam na camada IV ou ao redor da mesma (Kaas, 198966,67; Rockland e Pandya, 197968; Maunsell e van Essen, 198369; Killackey et al, 198370; Kennedy et al, 198661; Kennedy e Dehay, 198862).

A despeito da grande quantidade de dados acerca das características funcionais e do desenvolvimento do corpo caloso já estarem disponíveis na literatura, informações detalhadas da hodologia calosa frontal foram somente obtidas mais recentemente. A conectividade calosa do córtex pré-frontal foi extensamente estudada por Schwartz et al (1984)71.

As fibras calosas conectando áreas do córtex pré-frontal encontram-se em porções do genu e do rostro (Pandya et al, 197172; Barbas e Pandya, 198473). Os axônios destas regiões estão topograficamente distribuídos. No entanto, sua topografia não é somente reflexo de sua posição relativa na convexidade cortical, mas também do grau de diferenciação arquitetônica da região onde as fibras originam-se. Axônios oriundos de áreas com igual citoarquitetura tendem a ocupar posições adjacentes no corpo caloso, embora possam originar-se de regiões não contíguas do córtex.

A área 46 de Walker (Walker, 194074) foi alvo de atenção especial, já que é de citoarquitetura distinta (i.e.; possui uma camada IV granular bastante evidente) e sua lesão em macacos dá origem à uma síndrome cognitiva similar à humana (Akert, 196475; Milner, 198276; Guitton et al, 198577; Freedman e Oscar-Berman, 198678; Goldman-Rakic, 198779).

As conexões entre as áreas 46 são recíprocas. Além disto, todas as áreas que possuem conexão calosa com a área 46 possuem conexão ipsilateral com a área 46. As áreas de conexão calosa com a área 46 incluem a área 46 homotópica, bem como as áreas 8a, 8b, 9, 10 e 45 (superfície dorsolateral), 11 e 12 (regiões orbitais) e 24 (cíngulo) (Jacobson e Trojanowski ,197780; Schwartz e Goldman-Rakic, 198471; McGuire et al, 199181).

A circuitaria aferente, eferente e local na área 46 é organizada de modo colunar, o que parece ser uma característica ubíqua no córtex. O padrão de projeção das fibras calosas entre as áreas 46 é colunar. Cada coluna possui cerca de 0.5 mm e é separada da seguinte por uma coluna isenta de terminações calosas de mesma espessura (Goldman e Nauta, 19779; Goldman-Rakic e Schwartz, 198211; Schwartz et al, 198882; Leichnetz, 198083; Selemon e Goldman-Rakic, 198884; McGuire et al, 199181). Estas colunas sem representatividade calosa recebem axônios relacionados à conectividade intrahemisférica da área 46, como por exemplo aqueles advindos do córtex parietal (Goldman-Rakic e Schwartz, 198211). Como um todo, os dados disponíveis sugerem que as informações mediadas inter- ou intrahemisfericamente estão segregadas de modo colunar. A integração entre as mesmas depende da circuitaria local.

A imensa maioria dos neurônios que dão origem a fibras calosas na área 46 são piramidais. Isto é compatível com carácter excitatório das mesmas (Jacobson e Trojanowsky, 197780,85; Jones e Wise, 197786; Rockland e Pandya, 197968; Toyama et al, 197487; Toyama e Matsunami, 197688). Uma minoria das mesmas origina-se de neurônios não piramidais encontrados nas camadas V e VI (possivelmente de efeito inibitório). Um fenômeno de exuberância também pode ser observado em macacos, bem como uma definição progressiva das colunas interdigitadas calosas e acalosas após o nascimento (Schwartz e Goldman-Rakic, 198289; Schwartz e Goldman-Rakic, 199090; LaMantia e Rakic, 199091).

O corpo caloso de mamíferos possui axônios mielinizados e outros não mielinizados, a maioria dos quais possui menos de 1 um (Fleischhamer e Wartemberg, 196792; Seggie e Berry, 197293; Tomasch, 195494; Tomasch e McMillan, 195795; Waxman e Swallow, 197696) . Trinta e um por cento dos axônios do esplênio do corpo caloso do macaco Rhesus são amielínicos (Swadlow et al , 198097). Seu diâmetro varia de 0.08-0.5 um. A maioria dos axônios mielinizados possuem diâmetro menor que 1 um. Já no coelho, 45% dos axônios do esplênio do corpo caloso são amielínicos (diâmetro de 0.08-0.6 um; m=0.2 um).

No macaco, a velocidade de condução das fibras calosas variou de 4.7 a 27 m/seg (m=9m/seg). No coelho, a mesma variou de 0.3-12.9 m/seg (m=2.8m/seg). As latências interhemisféricas médias no macaco e coelho são respectivamente 7.0 mseg (2.6-18.0) e 17 mseg (2.4-39.8). Os períodos refratários dos neurônios calosos variaram de 0.55-1.3 mseg no macaco e 0.6-2.0 mseg no coelho (Swadlow et al , 197898,99,100 ; Swadlow e Waxman, 1976101 ; Paintal, 1967102).

Os axônios calosos possuem um aumento da velocidade de condução após o período refratário (período supernormal) . A duração do período supernormal é maior nos axônios com baixa velocidade de condução e pode durar até 150 msec (Swadlow, 1974103; Swadlow e Waxman, 1976101; Swadlow et al , 197898). Após o período supernormal, pode ser observada uma diminuição da velocidade de condução (período subnormal). No macaco, a duração do período subnormal após 20 estímulos (330 Hz) é de até 1.5 seg, mas pode durar até mais de 1 minuto após um número maior de estímulos.

A fisiologia do corpo caloso é afetada pela temperatura. O intervalo mínimo inter-espícula pode variar 10 % / grau Celsius (Swadlow et al , 1981104).

O estudo das vias utilizadas para o espraiamento da atividade epiléptica é questão básica para a compreensão da expressão clínica das mesmas. Walker e Udvarhelyi (1965)105 e Ward (1983)106 demonstraram que as crises generalizam-se no macaco utilizando vias pré-existentes. No entanto, Brazier (1972107, 1973108) concluiu utilizando potenciais evocados e coerência, em humanos, que o espraiamento da atividade epiléptica podia utilizar diferentes vias, algumas não pré-existentes, introduzindo o conceito de que a epileptogênese era capaz de induzir novas conexões no sistema nervoso central. Suas conclusões basearam-se em crises do lobo temporal em humanos implantados com eletrodos de profundidade e na não existência de conexões diretas entre o hipocampo e o neocórtex temporal. Rosene e van Hoesen (1977)109 e Swanson e Cowan (1977)110 demonstraram a presença destas conexões e forçaram uma reinterpretação dos dados de Brazier. Mars e Lopes da Silva (1983)111 e Mars et al (1985)112 utilizando métodos de EEG quantitativo e Collins (1978113,114) e Collins et al (1976115,1979116,1983117) utilizando ensaios metabólicos com deoxi-glicose concluíram que a atividade espicular e as crises trafegam por meio das vias pré-existentes. Wieser (1983)118 sugeriu que a epileptogênese não se utiliza de todas as vias existentes, mas que envolve vias preferenciais. Buser et al (1973)119 demonstrou que as diferentes vias possuem diferentes susceptibilidades à estimulação repetitiva, o que poderia determinar sua tendência no envolvimento do espraiamento de crises. Como um todo, estes estudos sugerem que as crises utilizam-se de diferentes vias para espraiar, habitualmente pré-existentes, e que estas vias podem ser utilizadas diferencialmente no tempo e espaço e que a via a ser utilizada naquele momento depende da extensão e intensidade do foco, bem como do estado fisiológico do indivíduo (p.e., sono/vigília). Ao lado da grande conexão interhemisférica representada pelo corpo caloso, extensas conexões intrahemisféricas existem nos primatas (Brodal , 1981120; Carpenter e Sutin, 1983121). Existem fibras longas e curtas de conexão intrahemisférica, em geral com caráter recíproco entre as regiões conectadas. Existem vias curtas de associação entre os giros adjacentes, que correm transversalmente ao eixo maior dos sulcos. As fibras longas de associação aglutinam-se em alguns tratos maiores. Eles incluem o fascículo uncinado (conectando os giros órbito-frontais e porções inferiores dos giros frontais com o lobo temporal anterior e occipital), o arqueado (conectando os giros frontais médio e superior com porções do lobo temporal, parietal e occipital) e o cíngulo (que conecta porções dos lobos frontal e parietal com o córtex temporal e parahipocampo). O fascículo occipito-frontal representa a porção do fascículo uncinado conectando os lobos frontal e occipital; o fascículo longitudinal superior é a porção do fascículo arqueado introduzindo-se nos lobos parietal e occipital, enquanto o fascículo longitudinal inferior conecta os lobos occipital e temporal.

O estudo de Schwartz e Goldman-Rakic (1982)89 demonstrou a existência de neurônios que projetam-se tanto ipsi- quanto contralateralmente a partir de um foco epiléptico. Existe intensa sobreposição entre vias intra- e interhemisféricas e o estudo do espraiamento epiléptico é complicado por esta redundância.

Métodos eletrofisiológicos (potenciais evocados, coerência) e metabólicos foram utilizados para estudar o espraiamento hemisférico da atividade epiléptica em humanos. Infelizmente, os dados eletrofisiológicos estão basicamente disponíveis para as crises do lobo temporal, já que as mesmas são freqüentemente refratárias e estes pacientes são por vezes implantados cronicamente com eletrodos de profundidade. Estas crises espraiam-se basicamente pela comissura anterior e hipocampal. Somente as crises temporais posteriores possuem envolvimento do corpo caloso. O espraiamento parece ser inicialmente local e com a utilização de vias intra- e inter-hemisféricas induz o aparecimento de áreas autônomas de atividade à distância ou localmente (Wilson et al, 1987122; Mars et al,1983111,1985112; Gotman, 1983123,1987124; Lieb et al 1987125; Jasper, 1949126; Goldensohn, 1975127; Spencer et al , 1987128; Wieser,1980129,1983118; Williamson, 1985130; Lieb e Babb, 1986131; Lieb et al,1986132). Os estudos metabólicos abordaram também crises e epilepsias extratemporais (Collins et al,1976115; Collins,1978113,114; Collins et al, 1983117; Lothman et al,1985133; Collins e Caston,1979116; Mazziotta e Engel, 1984134). Estes estudos também suportam a idéia de que o espraiamento ocorre através da utilização de vias pré-existentes.

Erickson (1940)135 demonstrou o papel do corpo caloso na bilateralização das crises epilépticas obtidas através da estimulação do córtex rolândico no macaco. Penfield e Jasper (1954)136 elaboraram uma hipótese, posteriormente denominada teoria centroencefálica, para explicar a associação entre ausências típicas e crises convulsivas nas síndromes epilépticas generalizadas primárias. Eles postularam que estas formas de crises generalizadas associadas a achados eletrográficos bilaterais e síncronos, resultariam da ativação bilateral de amplas áreas corticais dos dois hemisférios, a partir de regiões subcorticais integrantes do centroencéfalo, que atuaria então como marca-passo. A utilização dos mesmos mecanismos, só que partindo de uma região cortical específica, seria a responsável pela gênese de sincronia bilateral secundária. No entanto, estudos posteriores demonstraram a importância de alterações da excitabilidade cortical na gênese destas crises (Gloor 1968137, 1969138). Até então, o corpo caloso não era considerado relevante na interação interhemisférica nesta situação. Avoli e Gloor (1981)139 mostraram a seguir, utilizando-se do modelo de penicilina felino, que o corpo caloso e a comissura anterior possuíam papel importante na bilateralização das descargas corticais e que o córtex isolado era capaz de gerar descargas de espícula-onda enquanto o tálamo não o era (Avoli e Gloor, 1982140; Musgrave e Gloor, 1980141). Ao mesmo tempo, a importância do córtex frontal na epileptogênese generalizada humana era enfatizada por Goldring (1972)142 e Bancaud et al (1974)143. Marcus e colaboradores demonstraram a capacidade do córtex de gerar o padrão eletrográfico de espícula-onda em gatos e primatas ( Marcus e Watson, 1966144,1968145; Marcus e Simon, 1968146; Marcus et al , 1968)147.

A maior parte dos estudos das crises generalizadas ateve-se aos aspectos clínicos das mesmas. Somente poucos autores discutiram a gênese da síndrome eletroclínica. Isto deve-se em parte, à ausência de modelos experimentais adequados. O babuíno senegalês (Papio papio) possui descargas espiculares espontâneas, forte fotosensibilidade associada a respostas fotomioclônicas e convulsões. Quando submetidos a abrasamento da amígdala, estes animais desenvolvem convulsões secundárias como pode ocorrer em outros primatas (Wada et al 1978148) e crises generalizadas simétricas e síncronas espontâneas (Wada et al, 1975149; Wada e Osawa, 1976150).

A secção calosa anterior transforma o estágio bisimétrico e bisíncrono obtido através de abrasamento da amígdala nestes animais em hemiconvulsões. O padrão crítico obtido com abrasamento realizado após secção calosa prévia também é de hemiconvulsão. Estes achados reafirmaram a importância do corpo caloso na gênese da sincronia bilateral nestes casos. A secção calosa em babuínos lateraliza a resposta fotosensível (Catier et al, 1970151; Naquet et al, 1973152; Killan et al 1967153; Wada et al, 1972154). Isto sugeriu que as crises generalizadas obtidas com fotoestimulação utilizam o corpo caloso da mesma forma que aquelas obtidas através do abrasamento da amígdala.

Estudos de abrasamento amigdaliano em babuínos fotosensíveis (Papio papio) calosotomizados mostrou ser impossível obter as crises generalizadas típicas destes animais quando intactos ( Wada e Mizoguchi, 1984155). Os achados sugerem que a integridade dos dois terços anteriores do corpo caloso é crítica na manutenção das convulsões obtidas através de abrasamento da amígdala nestes animais.

A bilateralização das crises geradas por abrasamento da amígdala em babuínos fotosensíveis é extremamente infreqüente em animais calosotomizados (Wada et al 1981156; Wada e Mizoguchi, 1984155) e nenhum destes animais atinge os estágios finais do abrasamento. Além disto, estes últimos estágios do abrasamento, que cursam com fenomenologia bilateral, tornam-se lateralizados após a secção calosa. Nestas condições, o corpo caloso é a estrutura anatômica principal para a generalização da atividade epiléptica, não havendo necessidade de postular-se um marca-passo centroencefálico.

Menini et al (1992157,158) estudaram o papel do corpo caloso na sincronização das descargas bilaterais e síncronas em Papio papio. Nestes animais, a estimulação luminosa intermitente dá origem a descargas bilaterais e síncronas, de predomínio frontal, associadas a abalos mioclônicos. Estas crises iniciam-se, do ponto de vista eletrográfico, nas áreas fronto-centrais bilateralmente e espalham-se rapidamente. Elas nunca iniciam-se nos lobos occipitais. A secção calosa em animais intactos não altera a clínica destes animais, já que a estimulação visual, mesmo unilateral, ativa ambos lobos occipitais. No entanto, a estimulação unilobar (lesões retinianas ou taquitoscopia) é capaz de gerar padrões ictais unilaterais em animais calosotomizados. Como um todo, os dados obtidos em Papio papio sugerem que as descargas neste modelo possuem origem cortical. As aferências visuais e o córtex occipital têm papel importante no desencadeamento do processo epileptogênico mas não são a fonte geradora das descargas. Neste modelo genético, ambos hemisférios possuem capacidade epileptogênica, que é mantida mesmo após a secção do corpo caloso, que é a estrutura mais relevante na sincronização das descargas. No entanto, estruturas subcorticais como o tronco cerebral estão envolvidas na generalização e manutenção dos aspectos tônicos das crises generalizadas, como ocorre também em outros modelos (Gastaut, 1973159; Silva-Barrat e Menini, 1990160; Menini et al, 1992157,158; Fischer-Williams et al, 1968161; Naquet e Wada, 1992162; Fukuda, 1988163; Wada et al, 1973164; Silva-Barrat et al, 1986165; Pumain et al, 1985166).

Diversos estudos sugerem que graus variados de facilitação ou supressão podem ser mediados pelo corpo caloso, dependendo da espécie em questão (Wada, 1978167; Wada et al , 1981156; Wada e Osama, 1976168; Wada e Mizoguchi, 1984155). Efeitos facilitadores ou supressores podem ser mediados pelo corpo caloso; no entanto, efeitos supressores sobre o abrasamento podem ocorrer por vias extra-calosas (Wada et al , 1982169).

A injeção de alumina cortical em gatos é modelo experimental bastante utilizado na criação de focos epilépticos. Este modelo também pode ser utilizado no estudo do aparecimento de focos em espelho (ou secundários). Em conjunto, os dados obtidos com este modelo sugerem que em córtex associativo, o foco primário e secundário são homotópicos, enquanto em áreas primárias motoras e sensoriais, o foco secundário é justahomotópico. A homotopia do foco secundário parece ser determinada pela presença de conexões calosas homotópicas maciças. A ausência de focos secundários em áreas primárias, como a área motora, chama a atenção já que estas regiões possuem baixo limiar epileptogênico e estes animais desenvolvem crises freqüentes. A análise do mapa de Ebner e Myers (1965)1 da topografia calosa mostra que as áreas pobres em fibras calosas correspondem aquelas onde focos secundários não se desenvolvem e a partir das quais focos secundários não homotópicos podem ser desenvolvidos. Collins (1979)116 demonstrou com o uso de técnicas de deoxiglicose o aparecimento de focos secundários não homotópicos (área 18), a partir da área visual primária (área 17) contralateral.

O efeito da desconexão calosa na gênese de focos secundários foi estudado no coelho. Se a desconexão calosa ocorresse até 24 horas após a criação do foco primário, não havia aparecimento de foco secundário. Com intervalos cada vez maiores entre a criação do foco primário e a secção calosa, incidência cada vez maior de aparecimento de focos secundários era obtida. Este processo é tempo-dependente. Estes experimentos mostraram que o corpo caloso é necessário para o aparecimento de focos secundários, mas não provaram que o mesmo fosse suficiente para tal (Morrell, 1959170, 1960171).

Estudos em coelhos submetidos ao isolamento de um circuito cortico-caloso-cortical do subcórtex demonstraram que era possível criar sincronia bilateral secundária neste modelo, mas que focos secundários independentes não se desenvolviam. Nestes animais, o corpo caloso é necessário, mas não suficiente para a gênese de focos secundários independentes (Morrell, 1959170, 1960171).

A estabilidade das alterações transsinápticas encontradas na epileptogênese secundária sugerem que existam modificações ultraestruturais nestes neurônios recrutados. Morrell et al (1975)172 comparou as respostas ao abrasamento no sapo em circunstâncias onde houve ou não inibição da síntese protêica. O fenômeno de abrasamento era significativamente reduzido pela inibição da síntese protêica (Kessler et al , 1979173; Jonec et al , 1977174).

A importância relativa do transporte axonal e da transmissão elétrica na epileptogênese secundária também foi estudada no sapo. Estes estudos mostraram que a epileptogênese secundária prossegue nos animais onde houve bloqueio dos potenciais de ação interhemisféricos pelo uso de lidocaína, mas que o mesmo não ocorre quando existe bloqueio da síntese protêica com colchicina. Estes resultados sugerem que o transporte axonal e não o bombardeio repetitivo a partir do foco primário tenha papel relevante na epileptogênese secundária e que a mesma pode relacionar-se mais a um processo de maturação e plasticidade (ou aprendizado) do que a um processo imediatista de inibição e facilitação (Morrell e Tsuru, 1980)175.

O papel do corpo caloso no espraiamento da atividade ictal a partir de focos restritos já foi bem definido, ao contrário do que ocorre com as epilepsias generalizadas (Erickson, 1940135; Kopelloff et al, 1950176; Morrell, 1960171).

Diversos modelos de epilepsia generalizada foram utilizados para estudar o papel do corpo caloso nas mesmas : focos corticais simétricos bilaterais, focos corticais assimétricos bilaterais, metrazol endovenoso e o modelo felino de epilepsia generalizada com penicilina, entre outros.

Em gatos, a criação de extensos focos corticais simétricos dava origem a uma interação entre os mesmos. A atividade espicular, inicialmente independente, transformava-se rapidamente em descargas bilaterais e síncronas (Marcus e Watson, 1964177,178; Marcus e Watson, 1966179). Estes focos podiam ser obtidos através de técnicas diversas, tais como aplicação de estricnina, estrógenos, metrazol e congelamento (Mattson e Bickford, 1961180; Gloor et al 1977181; Issacson et al, 1971182; Mares, 1973183; Meglio et al, 1976184,185; Ottino et al, 1971186; Julien et al, 1975187;Lange e Julien, 1978188; Rovit e Swiecicki, 1965189). Quando estudados em vigília, estes animais apresentavam crises generalizadas compatíveis com o padrão eletrográfico.

No entanto, o padrão regular de espícula-onda lenta bilateral e síncrona é mais facilmente obtido em primatas do que em felinos ou roedores, utilizando-se as mesmas técnicas. Marcus e Watson (1968)145 estudaram uma série de macacos Rhesus submetidos a aplicações bilaterais focais de estrógenos. Atividade bilateral e síncrona persistente foi gerada a partir de focos simétricos bilaterais nas áreas frontais, pré-centrais e parietais. Não foi obtida tal atividade a partir do córtex occipital e giro temporal superior. Atividade com sincronia intermediária foi obtida a partir de regiões de encruzilhada temporo-parieto-occipital e temporal anterior. O grau de sincronia obtida com este modelo relaciona-se fortemente à densidade de fibras calosas nestes animais (Myers, 196516; Pandya et al , 197172). Nos animais com focos bifrontais, como na patologia humana, havia incremento da atividade epiléptica com a hiperventilação.

Este padrão bilateral e síncrono gerado a partir da aplicação bilateral de agentes epileptogênicos pode ser facilmente distinguido do padrão gerado a partir de um foco extenso isolado. Neste último caso, apesar da atividade síncrona existir, atividade focal pode ser individualizada e a atividade espicular possui amplitude sempre maior no lado original.

Nos macacos com aplicações bilaterais nas áreas 6 e 8, padrões clínicos generalizados podiam ser observados, associados à anormalidade eletrográfica (Marcus et al, 1968190,1968146; Marcus et al , 1970191 ) , tais como ausências e mioclonias bilaterais. Este padrão crítico é bastante diferente daqueles observados nas aplicações focais. Animais com focos em outras áreas, tais como parietal e pré-frontal não exibiam tais crises. Dentro do compartimento das áreas 6 e 8, focos bilaterais mais posteriores deram origem a crises mais ricas em fenômenos mioclônicos enquanto que os mais anteriores geravam crises semelhantes a ausências, sem componente mioclônico.

Smith em 1944 mostrou que a estimulação elétrica das áreas 6 e 8 dava origem a um olhar vidrado, semelhante aquele encontrado nas ausências. Estas áreas (6 e 8), além de possuírem baixo limiar epileptogênico (French et al, 1956192 ; Eidelberg et al, 1959193), possuem extensa conectividade intrahemisférica (áreas 4,1,5,39,18,19,37) bem como interhemisférica (8,6,4,1,5,39,18), através do corpo caloso (Mc Culloch, 1944194; Ward et al , 1946195; Chusid et al , 1948196; Pandya e Vignolo, 197172; Pandya e Kuypers, 196918; Jacobson e Trojanowski, 197780,85).

Mutani e Fariello (1969)197 estudaram cronicamente gatos submetidos à aplicação bilateral pré-motora de alumina e demonstraram a presença de eventos clínicos similares a ausências.

Apesar da secção calosa ser capaz de bloquear a gênese da sincronia bilateral nestes modelos de aplicação tópica bilateral de agentes convulsivantes (Mattson e Bickford, 1961180), a manipulação das condições experimentais pôde demonstrar a presença de vias subcorticais alternativas para a gênese da sincronia bilateral. Estas são, no entanto, menos relevantes que o corpo caloso (Ottino et al, 1971186).

Marcus e Wattson (1966)144,179 estudaram a gênese da sincronia bilateral em gatos e macacos (Marcus e Wattson, 1968147) preparados com o modelo de isolamento córtico-caloso bilateral, onde porções simétricas de córtex eram desconectadas do subcórtex e mantidas com vascularização viável e conectadas pelo corpo caloso. Nestas condições, era possível obter um padrão de espícula-onda bilateral e síncrona, apesar da desconexão completa do subcórtex (em especial, do tálamo). Apesar da estrutura córtico-calosa-cortical ser suficiente para gerar sincronia bilateral, o subcórtex deve exercer fator modulador no animal intacto.

Sincronia bilateral pôde ser obtida com a utilização de focos criados com a aplicação tópica de penicilina bilateralmente, porém de forma assimétrica em mais de 1 cm (Rovit e Swiecicki, 1965189), apesar de Mattson e Bickford (1961)180 terem sido incapazes de obtê-la com a utilização de estricnina.

Mutani e colaboradores estudaram agudamente e cronicamente gatos submetidos à criação de focos assimétricos por meio da aplicação de cobalto (Mutani, 1980198; Mutani e Durelli, 1980199; Mutani et al, 1973200). Atividade síncrona, com latência interhemisférica de 50 a 80 mseg podia ser facilmente gerada e era abolida pela secção calosa. A análise de focos assimétricos agudos (Mutani, 1980198) sugere a presença de um efeito caloso inibitório sobre a atividade focal já que a mesma aumentava após a secção calosa. Além disto, um fenômeno de facilitação subcortical podia ser identificado já que a freqüência das descargas diminuía após desconexão do subcórtex.

Marcus relatou (1985)201 o comportamento de focos assimétricos em macacos com preparações agudas e subagudas utilizando estrógeno e cobalto. Nestas preparações, era evidente a presença de atividade multifocal, bem como de sincronização eventual. A análise crítica em animais subagudos mostrou a presença de crises focais multiformes e raras crises generalizadas. A secção calosa nestes animais abolia a sincronização eventual.

O papel do corpo caloso também pôde ser estudado em modelos difusos de epilepsia generalizada. Swank (1949)202, estudou no cão o papel do corpo caloso no modelo de picrotoxina e Marcus (1985)201 utilizou metrazol em gatos e macacos.

Em macacos, Marcus (1985)201 pode distinguir as mesmas fases descritas por Chatrian (1960)203 em humanos. As descargas mais precoces ocorriam nas áreas pré-centrais, densamente conectadas pelo corpo caloso, enquanto áreas praticamente acalosas ainda não mostravam atividade anormal. Além disto, o aparecimento de atividade síncrona também correspondia à região do quadrante anterior. Estudos agudos com metrazol em animais comissurotomizados mostraram o desaparecimento de atividade síncrona apesar da manutenção da capacidade individual de cada hemisfério em gerar atividade anormal. Em macacos estudados cronicamente, a secção do corpo caloso fez desaparecer a sincronia bilateral que ocorria após a injeção de metrazol no animal intacto. Em animais com secção calosa parcial, uma variável taxa de sincronização residual podia ser notada. Utilizando a preparação cortico-caloso-cortical isolada do subcórtex, Marcus (1972204) demonstrou que o padrão de espícula-onda lenta bilateral e síncrona ainda podia ser gerada no córtex isolado após a injeção de metrazol. Estes resultados falam mais uma vez a favor da gênese cortical e não subcortical destas descargas.

O papel do corpo caloso e córtex também foi estudado utilizando-se o modelo de epilepsia generalizada felina por penicilina. O padrão de espícula-onda lenta bilateral síncrona e simétrica pode ser obtido no gato após a injeção de 350.000 UI de penicilina cristalina intramuscular (Fisher e Prince, 1977205; Prince e Farrell, 1968206; Gloor et al , 1977181; Gloor 1978207,208,1979201,1980210; Gloor et al 1979211). Apesar de geradas no córtex, tais descargas podem ser moduladas pelo subcórtex (Quesnay et al, 1977212; Kostopoulos, 1982213; Kostopoulos et al, 1981214, 1982215; Avoli e Gloor, 1981139).

Gloor et al (1977)181 demonstrou que a aplicação aguda cortical bilateral de penicilina pode originar o mesmo padrão eletrográfico obtido em preparações sistêmicas, reforçando o papel do córtex em sua gênese. Musgrave e Gloor (1980)141 demonstraram que a secção calosa abolia a sincronia bilateral no modelo de penicilina felino. Além disto, as crises inicialmente generalizadas, tornavam-se focais. Estes resultados contrastam, de certa forma, com aqueles obtidos por Jasper e Fortuyn (1946)216 em animais intactos. Estimulação talâmica era capaz de guiar o aparecimento de atividade síncrona no modelo de penicilina felino. No entanto, a secção calosa bloqueava esta sincronia (Musgrave e Gloor, 1980141). No animal não manipulado, respostas corticais bilaterais eram obtidas com estimulação talâmica (Jasper e Fortuyn, 1946216) e somente eram abolidas após a secção de todas as comissuras, incluindo, em especial, a massa intermedia. Estes resultados trazem à tona o diferente potencial efeito modulador do subcórtex em situações onde a excitabilidade cortical está ou não alterada.

Em preparações córtico-calosas isoladas, Musgrave e Gloor (1980)141 e Pellegrini et al (1979)217 demonstraram que o córtex isolado era capaz de gerar as descargas síncronas, mesmo desconectadas do subcórtex. No entanto, muitas vezes, a freqüência ou morfologia das descargas eram alteradas (Pellegrini et al, 1979217). Estes mesmos autores também demonstraram o papel do corpo caloso na sincronização destas descargas.

Mc Caughnan (1985)218 estudou o papel das comissuras cerebrais na gênese das crises epilépticas obtidas por abrasamento da amígdala em ratos. As comissuras cerebrais participam da gênese das crises no abrasamento, mas não são fundamentais para tal (McIntyre, 1975219). McCaughnan (1985)218 encontrou facilitação para o aparecimento das crises obtidas por abrasamento com comissurotomia prévia, tanto em sítio primário, como secundário. No entanto, tanto a freqüência das crises quanto a generalização dos estágios finais do abrasamento eram bastante suprimidos pela comissurotomia. Estes dados são semelhantes aqueles obtidos por Wada e Sato (1975)149 em macacos. No entanto, resultados obtidos por Wada (1980)220 em babuínos fotosensíveis são exatamente opostos e mais uma vez realçam o potencial papel modificador da epileptogênese de um limiar cortical alterado.

O papel do corpo caloso e estruturas subcorticais também foi estudado em ratos com síndrome epiléptica generalizada genética (Vergnes et al, 1982221, 1990222). Estes animais possuem episódios expontâneos de descargas de espícula-onda lenta associados a episódios de ausências, sensíveis às mesmas drogas que a epilepsia generalizada humana. Nestes animais, o corpo caloso é a maior via de bilateralização das descargas. No entanto, sua secção não abole totalmente a sincronia, sugerindo que outras vias possam estar envolvidas na sincronização das mesmas (Vergnes et al, 1989223). Nestes animais, a comissura intertalâmica é a principal candidata a este papel secundário.

As estruturas subcorticais como a massa intermedia e o tronco cerebral podem contribuir em certas situações para a modulação da atividade espicular bisíncrona. A progressão diferencial (aumento progressivo do corpo caloso e diminuição da commissura anterior, hipocampal e massa intermedia) das commisuras cerebrais nas diferentes espécies deve ser levada em consideração na extrapolação de resultados experimentais ( Kusske e Rush, 1978224; McCaughram, 1985218; Wada e Kombi, 1985225; Wada, 1987226; Wada e Mizoguchi, 1984155).

A massa intermédia não possui fibras comissurais no homem. É pequena e variável e freqüentemente ausente. No entanto, sua conspicuidade em animais sub-primatas faz com que esta estrutura seja levada em consideração, especialmente na tentativa de extrapolação de dados experimentais de sincronia da atividade cerebral. A massa intermedia está envolvida na bilateralização transtalâmica de descargas epilépticas em modelos agudos e crônicos (Collins et al, 1976115; Ono et al, 1986227). No entanto, McIntyre (1975)219 mostrou que a mesma não está envolvida ativamente nos fenômenos duradouros induzidos por abrasamento da amígdala em ratos, onde o tronco cerebral parece ser mais importante. Os achados em roedores, gatos e primatas sugerem que a secção da massa intermedia não altera os parâmetros do abrasamento, em especial o efeito positivo de transferência. As lesões diretas ou com ácido ibotênico sugerem, na realidade, que os neurônios e não as fibras da massa intermedia estão envolvidos na modulação das descargas bilaterais.

IMPACTO CLÍNICO DA FISIOLOGIA CÓRTICO-CALOSA

A sincronia bilateral secundária é fenômeno biológico importante e tem amplas implicações comportamentais e no aprendizado, bem como íntima relação com fenômenos patológicos no homem, em especial as epilepsias. O presente estudo procurou avaliar o papel do corpo caloso e do córtex na gênese e modulação da mesma. No entanto, a capacidade do subcórtex em modular tal atividade não deve ser esquecida.

O corpo caloso é a maior comissura cerebral no homem e tem papel fundamental na integração interhemisférica e como mediador do espraiamento de crises secundariamente generalizadas (Isaacson et al, 1971182; Marcus e Watson, 1966144; Mares, 1973183; Musgrave e Gloor, 1980141; Mutani e Durelli, 1980199; Schwartzkroin et al, 1975228). Sua relevância na fisiologia e patologia cerebral deu origem a diversos estudos experimentais e clínicos (Avila et al, 1980229; Huck et al, 1980230; Luessenhop, 1970231; van Wagenen e Herren, 1940232; Wilson et al, 1977233). Dentre estes destacam-se aqueles relacionados à topografia e distribuição anatômica das fibras calosas realizados no rato (Ivy e Killackey, 1981234), gato (Ebner e Myers, 19651; Hubel e Wiesel, 19673; Imig e Brugge, 1978235; Poljak, 1927236), macacos (Jacobson e Trojanowsky, 197785; Jones et al, 197510; Jones et al, 19797; Pandya e Heilbrown, 197172) e humanos.

Secções calosas têm sido propostas para o tratamento paliativo de epliepsias multifocais resistentes à terapêutica medicamentosa (Gates, 1995237). Calosotomias anteriores, posteriores ou totais já foram utilizadas (Oguni et al, 1991238; Spencer et al, 1993239; Gates et al, 1987240). Os presentes dados sugerem que, caso a hodologia seja similar no homem, focos posteriores possam projetar-se anteriormente, inclusive com a amplificação do sinal. Em pacientes multifocais, poderia existir interação não somente entre focos homotópicos ou ipsilaterais, como também entre focos assimétricos em hemisférios diferentes, transformando o padrão interativo bem como a epileptogenicidade em fenômeno bastante mais complexo (Mountplaisir, 1990241).

Marcus (1985)201 notou, estudando em macacos focos criados bilateralmente, que além da interação habitual e aparentemente facilitada entre regiões homotópicas, freqüentemente focos parietais podiam guiar o aparecimento de descargas epilépticas que predominavam em termos de amplitude em regiões ipsi- e contralaterais mais anteriores e não na própria região de origem. Este fato pode ser explicado por uma conexão em "L" , associada a um mecanismo intracortical de amplificação de sinal. Fenômeno similar pode ser observado em humanos portadores de lesões destrutivas epileptogênicas. Nestes casos, o eletroencefalograma de superfície freqüentemente reconhece uma área à distância como topografia de amplitude máxima das descargas, já que área lesada não possui parênquima suficiente para gerar espículas de grande amplitude. Mesmo no eletrocorticograma, a amplitude das descargas é maior em regiões não lesadas, mostrando que o espraiamento da atividade a partir da lesão recruta mecanismos de amplificação de sinal à distância. Muitas vezes, a própria sintomatologia clínica relaciona-se à área ativada à distância (Andermann et al , 1995242).

Calosotomias anteriores afetam a interação de focos não somente relacionados às porções seccionadas, mas também à distância, em especial das áreas posteriores. Desta maneira, a secção calosa anterior (não total) poderia ser suficiente mesmo em casos com atividade epiléptica em regiões posteriores. Em contrapartida, poder-se-ia supor que secções calosas anteriores pudessem interferir na integração interhemisférica de regiões mais posteriores, o que poderia causar déficits neuropsicológicos relacionados a regiões mais posteriores, mesmo com o caloso posterior intacto.

A integração interhemisférica é parte importante de processos neurais superiores e vias intrahemisféricas são relevantes para a transmissão de informações entre áreas dentro de um hemisfério cerebral (Gazzaniga et al, 1989243). A despeito da presença de conexões curtas em praticamente cada giro cortical, vias longas são as responsáveis pela conexão entre áreas relacionadas o processos neurais mais complexos como a fala e a interação visuo-motora (Gazzaniga et al, 1984244). A presença de vias em "L" já havia sido sugerida, em especial como via para fluxo de informação em processos neurais superiores. O presente estudo sistematizou a presença das mesmas e sugeriu que estas relacionam-se a uma heterogeneicidade das densidades de fibras calosas.

Existe uma assimetria no trânsito de informações no sentido antero-posterior: há maior facilidade na transferência de informação no sentido póstero-anterior do que no sentido antero-posterior. Estes achados são compatíveis com as características progressivamente multimodais do cortex mais anterior, e neste sentido representariam o resultado da manipulação da informação oriunda de centros mais primários (Goldman-Rakic et al, 1983245). Em especial no homem, houve desenvolvimento desproporcional do frontal em relação aos outros lobos. As regiões pré-centrais e pré-frontais no homem, envolvidas na gênese de julgamentos e decisões, representam regiões multimodais de complexa hodologia e maciça conectividade calosa e são campo fértil para a projeção de informações das regiões posteriores e para a gênese de sincronia bilateral secundária (Barbas, 1992246).

A via intrahemisférica pode prevalecer sobre a interhemisférica. Este fenômeno poderia ser de certa forma compensatório, permitindo a integração interhemisférica de informação destas regiões mesmo na ausência ou pobreza de conexão calosa, mesmo que a mesma se faça em regiões anteriores mais complexas. Em pacientes com epilepsias generalizadas secundárias (síndrome de Lennox-Gastaut ou similares) calosotomias posteriores e anteriores já foram realizadas primariamente por diferentes grupos. Os grupos que iniciavam realizando secções posteriores obtinham sempre resultados piores do que aqueles obtidos com secções anteriores inicialmente. A calosotomia anterior nestes pacientes com calosotomia posterior prévia melhorava significativamente estes resultados, aproximando-os daqueles obtidos com calosotomia anterior primária (Reeves e O’Leary, 1985247; Saint-Hilaire et al, 1985248). A partir destes dados, preconiza-se atualmente a utilização de calosotomia anterior inicialmente. Estes resultados clínicos são compatíveis com os dados experimentais obtidos neste estudo e suportam a idéia de que vias intrahemisféricas póstero-anteriores podem ser relevantes na transferência de informações a partir do quadrante posterior em humanos.

A integração interhemisférica de áreas supostamente acalosas ou pobremente conectadas pelo corpo caloso nem sempre é bem descrita. Chama a atenção de que em animais como o rato e gato, as áreas apendiculares dos membros serem pobremente conectadas pelo corpo caloso (Woolsey, 195822; Karol e Pandya, 197121). O aparecimento óbvio de sintomas e sinais de desconexão intermanual após calosotomia no homem não pode ser explicado em um modelo onde as áreas rolândicas apendiculares não possuam conexão calosa alguma. Em verdade, diversos homúnculos sensitivos foral descritos dentro do giro somato-sensitivo de macacos, cada qual com densidade calosa distinta, sendo esta maior na área 2. A síndrome de desconexão das áreas rolândicas em humanos sugere que também devem existir diversos homúnculos motores na área 4, com distribuição calosa distinta (Kaas, 199531).

No entanto, a pobreza da conectividade calosa das áreas rolândicas refletem diretamente em sua capacidade de gerar sincronia bilateral secundária, como observado experimentalmente. A infreqüente difusão da atividade epiléptica de uma área motora à outra (Morrel, 1959170) em humanos é compatível com estas conclusões.

Estudos experimentais e clínicos já demonstraram a eficácia das secções calosas em evitar o espraiamento interhemisférico de descargas epilépticas. No entanto, Mutani e Durelli (1980)199 observaram que, em gatos, a atividade dos focos em si não era reduzida por este procedimento, e podia ser estimulada após calosotomia. Estes dados experimentais são compatíveis com o reconhecimento de que alguns pacientes calosotomizados têm uma franca diminuição de suas crises generalizadas, ao lado do aparecimento ou piora das crises parciais, às vezes evoluindo para estado de mal parcial (em especial, motor) (Spencer et al, 1984249;1988250). Este aumento da freqüência de crises parciais é mais notado no primeiro mês pós-operatório e na maioria dos casos não se prolonga.

Procedimentos ablativos e estimulatórios têm sido propostos no tratamento de doenças neurológicas funcionais como o Parkinson, as epilepsias e a dor. Os procedimentos estimulatórios sempre surgem atrativamente nestas condições, quando se esperaria o mesmo resultado do que em procedimentos ablativos e sem agressão tecidual. A possibilidade de obter-se uma inativação funcional do corpo caloso através de sua estimulação já foi aventada. Em animais, a morfologia, sincronia e freqüência das descargas no modelo de penicilina tópica felina não foram alterados pela estimulação calosa.

O aspecto eletrocorticográfico final obtido nos animais submetidos à aplicação tópica hemisférica de penicilina, mostrando sincronia bilateral secundária evidente e predomínio das descargas no hemisfério com penicilina pode ser utilizado como um modelo de epilepsia generalizada humana associada a patologia hemisférica. Nestes casos, o hemisfério lesado bombardeia ativamente o lado são, presumivelmente via corpo caloso (Rasmussen, 1983251). No homem, este aspecto eletrofisiológico pode estar presente em pacientes com lesões hemisféricas de predomínio anatômico (como na hemimegaloencefalia) ou funcional ou misto (como na síndrome de Rasmussen) (Smith et al, 1991252). Em ambas situações, o bombardeio do hemisfério são pelo lesado e o aparecimento de sincronia bilateral secundária, dá freqüentemente origem a quadros cognitivos progressivos, relacionados ao acometimento funcional do hemisfério são. A secção calosa nestes pacientes é capaz de evitar a gênese da sincronia bilateral secundária e da síndrome cognitiva, ou então melhorá-la (caso presente). No entanto, a secção calosa isolada origina aumento das descargas focais e a mesma não é hoje indicada isoladamente para estes casos (Tinuper et al, 1988253; Wilson et al, 1975254).

No entanto, calosotomias parciais ou totais já foram preconizadas para o tratamento de algumas patologias hemisféricas, como substitutas à hemisferectomia, que no momento parece ser a abordagem terapêutica mais eficaz.

As secções calosas anteriores diminuem em muito a sincronia bilateral secundária, estendendo esta ação para regiões mais posteriores, que ainda permanecem conectadas pelo corpo caloso, persistindo sincronia bilateral em regiões posteriores. A mesma somente desaparece após secção calosa completa. Estes dados sugerem que, dependendo do grau de epileptogenicidade hemisférica, amplas secções calosas (talvez secção total) sejam necessárias para interromper a sincronia bilateral secundária. Os pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut, portadores de amplas regiões epileptogênicas em ambos hemisférios, são o modelo humano que mais se aproxima desta situação e devem beneficiar-se, portanto, de secções calosas extensas. As mesmas podem ser totais em pacientes portadores de retardo mental grave nos quais a síndrome de desconexão não representaria problema clínico.

Da mesma maneira como é possível obter uma diminuição de limiar epileptogênico cortical com a aplicação de penicilina em animais, diminuição difusa deste limiar pode ocorrer em humanos, tal como em intoxicações, distúrbios metabólicos etc. Com insultos transitórios, a diminuição do limiar epileptogênico também pode ser efêmero. No entanto, tanto características genéticas bem como adquiridas podem manter o córtex com menor limiar epileptogênico intrínseco, expondo o animal a uma maior tendência a apresentar crises (Menini et al, 1995255). É o caso da herança poligênica para as epilepsias generalizadas primárias (Reutens, 1992256).

O estudo dos diversos tipos de tratamento medicamentosos ou cirúrgico das epilepsias generalizadas secundárias persiste dificultado pela inexistência de modelos animais adequados. Até o momento, o modelo mais adequado parece ser o modelo crônico com focos múltiplos, no primata (Marcus, 1968145). No entanto, o grau de sincronia bilateral secundária gerada em cada animal é bastante heterogêneo.

Descargas de espícula-onda-lenta regulares, difusas, a 3 Hz foram classicamente associadas a ausências típicas, onde existe uma perda abrupta da consciência, em geral de duração de segundos, sem período confusional pós-ictal e associadas à sindrome epiléptica benigna. Por outro lado, surtos de espícula-onda irregulares e de amplitudes assimétricas, foram relacionados à ocorrência de ausências atípicas, crises versivas e de área motora suplementar, com período pós-crítico com confusão mental e associados às síndromes epilépticas mais graves (Morris et al, 1988257). Muitos dos pacientes portadores de complexos irregulares e assimétricos possuem focos parasagitais (Mazars, 1970258). Muitos destes pacientes foram submetidos a secções calosas totais ou parciais para o tratamento de crises refratárias e os resultados indicam que estes procedimentos atuam somente no padrão generalizado das crises, permanecendo intactos os padrões focais, que muitas vezes são os mais prominentes.

Apesar de muitos aspectos da sincronia bilateral secundária ainda não terem sido adequadamente estudados, cada vez mais é possível explorar este relevante fenômeno biológico de modo a aumentar nossa compreensão de fenômenos evolutivos, de aprendizado e patológicos no homem. Os dados discutidos no conjunto dos experimentos descritos demonstram o enorme impacto que uma adequada interpretação dos dados experimentais pode exercer na prática clínica.

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